Definiciones

Bexaroteno

1. Bexaroteno

Caridad Elena Morales Munera. Servicio de Dermatología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona).

2. ¿Qué es el bexaroteno?

El bexaroteno es un agente biológico activo de la familia de los retinoides.

Los retinoides son derivados de la vitamina A cuya acción se ha relacionado con la modulación de la proliferación, diferenciación, apoptosis en las células epiteliales y mononucleares; y la inducción de la apoptosis celular y fragmentación del DNA de líneas celulares T sensibles.

A diferencia del resto de retinoides, el bexaroteno actúa selectivamente con el receptor RXR, el cual se ha relacionado con la supresión de las manifestaciones los linfomas cutáneos T.

3. ¿Cómo actúa el bexaroteno?

Bexaroteno se une selectivamente al receptor RXR, el cual es expresado por diversos tejidos (entre ellos, el hígado, el pulmón, el riñón y el cerebro), de manera que inhibe la progresión del ciclo celular mediante la activación de la proteína p53, y reprime la expresión de las ciclinas D1, D3 y del factor de crecimiento epidermoide e induciendo la apoptosis por la activación de las caspasas. Igualmente, inhibe la formación de metástasis al disminuir la capacidad de migración e invasividad de las células tumorales en una relación dosis-dependiente; y la angiogénesis al disminuir la secreción de factores angiogénicos y de metaloproteasas de la matriz. Todo lo anterior haciéndolo, teóricamente, útil en algunas enfermedades.

Además, induce específicamente la apoptosis de las líneas celulares de los linfomas cutáneos de células T (LCCT) por medio de la activación de la vía de la caspasa 3 el clivaje de la proteína PARP y la regulación a la baja de la proteína survivina.

4. ¿Cuáles son las indicaciones del bexaroteno?

El bexaroteno fue aprobado por la FDA en 1999 y comercializado en 2002 como cápsulas de 75 mg para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas en estadios avanzados de linfoma cutáneo de células T (LCCT) en pacientes adultos resistentes, al menos, a un tratamiento sistémico. Sin embargo, también se ha descrito como seguro y efectivo en el tratamiento de estadios tempranos de LCCT.

5. ¿Cómo se administra?

Por vía oral, en forma de cápsulas.

La dosis inicial recomendada es de 300 mg/m2/día, la cual puede modificarse según aparición de efectos adversos o toxicidad a 200 mg/m2/día, 100 mg/m2/día o incluso suspenderse temporalmente. Una vez resueltos los efectos adversos, se puede reiniciar o reajustar la dosis de manera gradual. Si 8 semanas después de iniciado el tratamiento no hay respuesta y la dosis inicial de 300 mg/m2/día es bien tolerada, se puede plantear el aumento de la dosis a 400 mg/m2/día con un seguimiento clínico estrecho. No existe n ensayos publicados que avalen la seguridad de dosis superiores a 650 mg/m2
.
En los ensayos clínicos que autorizaron su comercialización, el bexaroteno se administró con seguridad hasta un máximo de 118 semanas; pero es bien conocido que su administración se hace mientras el paciente obtenga beneficio.

6. ¿Puede administrarse bexaroteno en niños, embarazadas y ancianos?

No existen estudios clínicos que avalen su uso en población pediátrica, embarazadas ni lactantes.

En cuanto a pacientes de edad avanzada en los estudio clínicos hasta un 61% eran mayores de 60 años y un 30% mayores de 70 años; por lo que puede ser usado con seguridad en esta población.

7. ¿Puede usarse en pacientes con insuficiencia renal?

No existen estudios clínicos en pacientes con insuficiencia renal. No obstante, como el metabolismo del bexaroteno es hepático, se cree que puede ser usado con cierta seguridad en esta población.

8. ¿Qué contraindicaciones tiene el bexaroteno?

El bexaroteno no debe ser administrado en:

  • Pacientes con hipersensibilidad probada al bexaroteno y a ninguno de sus excipientes.
  • Mujeres en edad fértil que no sigan medidas efectivas de anticoncepción.
  • Mujeres ya embarazas o en periodo de lactancia.
  • Pacientes con antecedentes personales de pancreatitis, dislipidemia no controlada (tanto colesterol como triglicéridos), hipervitaminosis A, enfermedad tiroidea no controlada, insuficiencia hepática o infección sistémica activa.

9. ¿Con que medicamentos interaccionan el bexaroteno?

No existen estudios clínicos que evalúen las interacciones farmacológicas con bexaroteno. Sin embargo, sobre la base de su metabolismo se teoriza sobre la posibilidad de aumento en las concentraciones de bexaroteno si se administra en conjunto con ketoconazol, itraconazol, inhibidores de las proteasas, claritromicina y eritromicina; y la disminución de su concentración con rifampicina, fenitoína, dexametasona o fenobarbital.

Debe ser administrado con cuidado junto con ciclosporina, sirolimus, tacrolimus, ciclofosfamida, etopósido, finasteride, vinblastina y vincristina debido al estrecho margen terapéutico de estos medicamentos.

Un estudio poblacional del uso de bexaroteno en conjunto con gemfibrozilo demostró el aumento marcado de las concentraciones plasmáticas de bexaroteno, efecto no demostrado cuando se administra atorvastatina; por lo que se recomienda el uso de este ultimo si hay o se desarrolla dislipidemia.

No se han observado modificaciones con el uso concomitante de levotiroxina (hormonas tiroideas).

En cuanto a la interacción con alimentos se recomienda que su administración sean durante o inmediatamente después de una comida.

10. ¿Qué efectos adversos tiene?

  • Muy frecuentes (≥10%): leucopenia, hipotiroidismo, hiperlipidemia e hipercolesterolemia, dermatitis exfoliativa, prurito y rash
  • Frecuentes (1-10%): linfadenopatía, anemia hipocrómica, Aumento de peso, elevación de la AST, ALT, LDH, creatinina e hipoproteinemia, ojo y boca secos, mareo, hipostesia, insomnio, vómitos, diarrea, náuseas, anorexia, estreñimiento, flatulencia y edemas periféricos.
  • Poco frecuentes (0,1-1%): trombocitopenia, alteración de pruebas de coagulación, anemia, eosinofilia, leucocitosis, hipertiroidismo, ataxia, neuropatía, depresión, cataratas, ambliopía y albuminuria.

11. Referencias bibliográficas

  1. Sokołowska-Wojdyło M, Lugowska-Umer H, Maciejewska-Radomska A. Oral retinoids and rexinoids in cutaneous T-cell lymphomas. Postepy Dermatol Alergol. 2013Feb;30:19-29
  2. Cheng AL et al. Use of retinoic acids in the treatment of peripheral T-cell lymphoma: a pilot study.J Clin Oncol. 1994 Jun;12:1185-92.

12. Véase también

  • Ciclosporina
  • Inhibidores de la calcineurina: Tacrolimus y pimecrolimus
  • Retinoides

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